Genética de la conducta

Mendel demostró que lo que cada progenitor transmite a sus hijos es una dotación genética completa —un juego completo de genes de los dos que posee cada individuo de una especie diploide—. Darwin cayó en la cuenta de que la conducta es un factor importante para la adaptación, medida por el éxito reproductivo (reproductive success): la conducta es variable y heredable, al menos hasta cierto punto.

La prueba está en la crianza selectiva (selective breeding) de perros: la proliferación de razas, distintas en tamaño, aspecto y conducta, se explica por la variabilidad genética de Canis lupus. La diferencia esencial entre perros y demás cánidos es comportamental: la capacidad de convivir pacífica y productivamente con los humanos (en eso consiste la domesticación). Los híbridos de lobo y perro son fértiles, lo que apunta a que no se ha completado la especiación. Y experiencias rusas con zorros demuestran que en poco tiempo se pueden producir individuos manejables, que ni huyen ni atacan.

La teoría sintética de la evolución o neodarwinismo (modern synthesis) explica la evolución por selección natural como un cambio en las frecuencias alélicas (allele frequencies) de la población. La domesticación del lobo supuso un cambio en las frecuencias de determinados alelos. Igual que la diferencia de genotipos de los guisantes de Mendel explicaba el color de las semillas, una diferencia de genotipos entre lobos y perros debería explicar sus diferencias de aspecto y de conducta.

Lo realmente difícil en toda explicación genética de la conducta es definir el fenotipo. Hay una relación muy estrecha entre genética molecular (estudio del ADN y de cómo se expresa su información), genética mendeliana y teoría sintética: sabemos de qué están hechos los genes, cómo funcionan y cómo los que favorecen el éxito reproductivo se implantan en la población mientras los demás tienden a desaparecer.

Explicar la influencia de los genes exige rastrear todo el proceso, desde el ADN de los gametos que forman el cigoto hasta el rasgo conductual. Los investigadores quieren demostrar: primero, que una conducta tiene base genética; segundo, si esa base es mendeliana o monogénica (un único gen) o, lo más frecuente, poligénica (varios genes: genética cuantitativa); y tercero, qué mecanismos fisiológicos conectan genes y conducta. Toca cada caja del esquema del libro:

Es el caso más conocido de retraso mental debido a un defecto monogénico. Afecta a 1 de cada 10.000 nacimientos; sin tratamiento temprano, los afectados tienen un CI inferior a 50 (aquí el fenotipo conductual es la inteligencia medida por el CI). Se debe a un alelo recesivo de un gen del cromosoma 12.

Estos niños no pueden metabolizar la fenilalanina a tirosina porque su enzima fenilalanina‑hidroxilasa (phenylalanine hydroxylase) —una proteína de 451 aminoácidos— es defectuosa: una mutación puntual hace que tenga triptófano en la posición 408 en vez de arginina (no es la única variante conocida, así que el daño varía entre sujetos). La fenilalanina se acumula y, al cabo de varios días desde el nacimiento, empieza a dañar el cerebro.

¿Por qué solo tras nacer? Porque la fenilalanina fetal atraviesa la placenta y la metaboliza la madre: el fenotipo es normal al nacer y hacen falta pruebas bioquímicas para detectarla. Una dieta carente de fenilalanina mantenida hasta después de la adolescencia evita el daño cerebral. Es recesiva porque los heterocigotos producen mitad de enzima normal y mitad defectuosa, y la normal basta; pero son portadores (carriers): transmiten el alelo con probabilidad del 50 %.

Segunda causa de subnormalidad moderada en varones, solo por detrás del síndrome de Down. Es dos veces más frecuente en varones (1/1.250) que en mujeres (1/2.500): está asociado al cromosoma X, es una enfermedad ligada al sexo (sex‑linked). Además de un CI moderadamente bajo, tres cuartas partes de los varones afectados presentan conductas características: alteraciones del habla (repetitiva y/o desorganizada) y aversión a mantener la mirada.

Citológicamente se ve una rotura o estrechamiento en la posición q27.3 del X. La causa parece ser la mutación de un gen que se expresa en el cerebro, FMR‑1: un aumento espectacular de las repeticiones del triplete CGG (citosina‑guanina‑guanina) que impide su transcripción. Mueve el control:

No se conoce todavía la proteína codificada por FMR‑1, pero en ratones en los que se bloquea el gen equivalente —un knockout (ver Cuadro 3.2)— se ha demostrado que participa en el aprendizaje: su paralización deteriora el aprendizaje.

Hay numerosísimos rasgos mendelianos descritos en humanos (OMIM), pero en conducta no es fácil conectar un gen con un rasgo definido: la conducta está muy influida por el ambiente, y es absolutamente natural que cada gen influya sobre la expresión de otros (pleiotropismo (pleiotropy)).

Un cierto tipo de obesidad se atribuye al gen de la leptina, una hormona peptídica producida por los adipocitos (fat cells) que regula la ingesta actuando sobre receptores del hipotálamo: potencia la señal de saciedad y reduce el valor hedónico de la comida. La leptina circulante correlaciona con la masa de grasa corporal.

Quizá el ejemplo más interesante de rasgo mendeliano humano, descrito en 2001. Muchos miembros de la familia KE, del Reino Unido, presentan una notable alteración lingüística unida a dificultades motoras orofaciales que deterioran la articulación: dispraxia verbal (verbal dyspraxia). El pedigrí es compatible con un alelo dominante: los afectados, y no los sanos, portaban una mutación del gen FOXP2 (cromosoma 7q31), que codifica un factor de transcripción (transcription factor). Otra mutación puntual en una familia diferente daba un fenotipo similar: no hay duda de la relación genotipo‑fenotipo.

FOXP2 no es privativo del ser humano: está en el genoma de las aves y de todos los mamíferos. Eso implica que es un gen muy conservado filogenéticamente, sometido a selección estabilizadora (stabilizing selection), y que ha sufrido una evolución muy rápida muy tardíamente. Como en humanos apenas hay variantes (polimorfismos) y las que hay son muy negativas, ha sufrido una fuerte selección positiva en nuestra especie (Fisher y Marcus, 2006). Relaciona directamente un rasgo específicamente humano con un gen.

Los modelos animales permiten un estudio más riguroso: el fenotipo conductual se define operativamente (operationally), restringido a un tipo concreto de conducta o proceso (agresividad, aprendizaje, memoria a corto o a largo plazo…), y se pueden descubrir mutaciones espontáneas o inducirlas intencionadamente.

Trastorno del sueño cuyo síntoma más característico es la cataplejia (cataplexy): pérdida súbita del tono muscular con pérdida del equilibrio durante la vigilia, más frecuente en situaciones estresantes o intensamente emotivas. Los pacientes suelen entrar directamente en la fase REM del sueño o sueño paradójico (dormido profundamente, pero con ondas cerebrales similares a las de vigilia), cuando lo normal es tardar unos 90 minutos. En la fase REM el tono muscular es mínimo: la cataplejia podría considerarse el correlato motor normal del sueño REM, fuera de lugar. Es poco frecuente: 0,03‑0,1 % de la población.

(Se estudia con detalle en el Capítulo 10.) El exceso o la carencia de cada neurotransmisor suelen relacionarse con alteraciones muy notables de la conducta, y sobre su actividad actúan tanto los psicofármacos como las drogas de abuso. Su acción se ejerce en la sinapsis (synapse), punto de contacto entre neuronas. Cuatro piezas que codifican genes y que modulan la concentración sináptica:

La produce sobre todo el núcleo del rafe (raphe nucleus), estructura del tronco del encéfalo que proyecta a muchas zonas del sistema nervioso central —especialmente a la corteza y también a la médula—; su función parece ser modular la actividad de las neuronas diana. Los sujetos con depresión presentan niveles bajos de serotonina, y su escasez se asocia a dificultades de autocontrol y exceso de agresividad.

Los genes del capítulo con relación probada con la conducta. Filtra por neurotransmisor y abre cada ficha.

Los homocigotos SS tienden a más ansiedad, evitación de situaciones amenazantes y puntúan más alto en neuroticismo. Y lo más importante: las experiencias traumáticas en el desarrollo les afectan más. Elige genotipo y ambiente:

Además de las alteraciones motoras del Parkinson (niveles bajos) y del deterioro conductual de la esquizofrenia (niveles elevados), la dopamina modula la actividad motora espontánea y el receptor D4 se asocia a la búsqueda de novedad. Lo tienes en el explorador de arriba (pestaña Dopamina).

La dicotomía mendeliana/cuantitativa no implica que las leyes de Mendel se limiten a rasgos discretos. Los genes de los rasgos cuantitativos —de variación continua (continuous variation): estatura, peso, inteligencia…— se transmiten según los mismos principios. La diferencia: las variedades de un rasgo discreto son cualitativamente distintas (guisantes amarillos o verdes; factor rh+ o rh−, presencia o ausencia de antígeno, sin valores intermedios), mientras que las de un rasgo cuantitativo solo difieren en cantidad (1 cm más alto, una décima de gramo más). Los cualitativos son monogénicos; los cuantitativos, por lo general, poligénicos: varios genes, cada uno con dos o más alelos, y cada alelo aporta una cantidad al fenotipo.

Herman Nilsson‑Ehle (1873‑1949), a principios del siglo XX, cruzó trigo de grano rojo con trigo de grano blanco (P) y obtuvo una F1 rosa. En la F2, 1/16 de granos eran blancos y 15/16 tenían algún color: el mismo 1/16 que los guisantes verdes y rugosos del dihíbrido de Mendel. Conclusión: dos genes con dos alelos cada uno. A y B aportan una unidad de pigmento (alelos aditivos (additive alleles), valor 1); a y b no aportan nada (valor 0). Toca una casilla de la Tabla 3.1:

El libro indica que el color de la piel humana depende de, al menos, tres genes aditivos con dos alelos (además del ambiente: los baños de sol). Simula la F2 de dos razas puras extremas con n genes aditivos: cuantos más genes, más clases y más se parece a la campana de Gauss.

Cualquier rasgo está determinado por genes y ambiente: no se puede hablar de la inteligencia de un ser humano que no se desarrolla en un ambiente humano. Pero si mantenemos constante el ambiente, las diferencias (la variabilidad) solo serán genéticas; y si el genotipo es el mismo para todos, solo podrán ser ambientales.

E. M. East estudió la longitud de la corola de Nicotiana longiflora: variedad A, 37‑43 mm; variedad B, 91‑97 mm. Las dos variedades parentales son razas puras y la F1 es genéticamente idéntica: su varianza (8,76) solo puede ser ambiental. La F2 tuvo una varianza total de 40,96.

La agricultura y la ganadería basan su éxito, desde hace más de 10.000 años, en la cría selectiva o selección artificial (artificial selection): una artesanía basada en la intuición de que «lo semejante engendra lo semejante» —«de padres gatos, hijos mininos»— (y Mendel demostró por qué). Se aplica a rasgos anatómicos, fisiológicos y conductuales: la agresividad del toro de lidia y la mansedumbre de las vacas lecheras.

En 1924, Tolman (1886‑1959) empezó a criar selectivamente ratas según su eficacia para aprender un laberinto con comida como refuerzo; los resultados, completados por Tyron, mostraron que bastaron ocho generaciones para que todas las ratas «listas» fueran más rápidas que la más lista de las «torpes». Algo parecido se ha hecho con ratones en el test de campo abierto (open field test), que supuestamente mide ansiedad: más actividad ambulatoria, menos ansiedad.

Wilhelm Johannsen (1857‑1927) seleccionó por peso semillas de alubia (Phaseolus). S = diferencial de selección (selection differential); R = respuesta a la selección (response to selection).

Hasta aquí se asumía que toda la varianza genética era aditiva (V_Ga, genes aditivos dialélicos: el locus puede estar ocupado por uno de dos alelos). Pero existen otros dos componentes:

En humanos la cría selectiva no es material ni éticamente posible: se calculan las correlaciones fenotípicas entre individuos de parentesco conocido (Tabla 3.2). Se supone —lo que no siempre se cumple— que el ambiente ni correlaciona con los genes (no hay covarianza genotipo‑ambiente) ni interactúa con ellos. Asumir que el ambiente se distribuye al azar «no deja de ser un deseo»: los hermanos comparten genes y ambiente familiar.

Con la dermatoglifia (dermatoglyphics), el estudio de las huellas, la heredabilidad es casi completa. Toca una fila para ver la cuenta:

Dividir entre 0,5 es multiplicar por 2; dividir entre 0,25 (nietos‑abuelos, medio hermanos, tíos‑sobrinos), multiplicar por 4. La correlación padre/madre‑hijo da heredabilidad en sentido estricto; la de hermanos incluye además la mitad de la VGd.

Si en huellas el ambiente parece poco relevante, no ocurre lo mismo con inteligencia, memoria, agresividad, esquizofrenia… Los MZ criados por separado (dados en adopción a familias distintas al nacer, r_MZS) eliminan el ambiente compartido. Cuando no los hay, Falconer (Falconer y Mackay, 1996) usa MZ y DZ criados juntos:

La limitación esencial: la heredabilidad solo vale para el momento y la población en que se obtuvo. Cooper y Zubek (1958) criaron ratas «listas» y «torpes» de Tolman y Tyron en tres ambientes. Elige uno:

Segundo argumento, teórico: la correlación hijos‑padres adoptivos puede ser nula y con los biológicos total y, a la vez, la media de los hijos parecerse a la de los adoptivos.

Cada hijo está exactamente 20 puntos por encima de su padre biológico (r = 1), y sin orden respecto al adoptivo. La variación entre los hijos se explica por los padres biológicos; el nivel ha subido 20 puntos por el ambiente. Moraleja: una heredabilidad alta no significa que el rasgo no esté influido por el ambiente.

Se asume que la inteligencia es un rasgo cuantitativo, como la altura o el peso, medido con tests. Se distribuye de forma normal (campana de Gauss) con media 100 y desviación típica 15 (standard deviation). Pero un punto de CI no es como un centímetro: el número solo dice qué puesto ocupa cada individuo en la población. Por eso los psicólogos escolares dan percentiles: percentil 70 = más inteligente que el 70 % y menos que el 30 %, sin decir cuánto.

La influencia del ambiente compartido sobre el CI parece nula: los factores ambientales que importan son peculiares de cada individuo (no compartido), no comunes a la familia. Con la edad: r_MZJ = 0,68 = r_DZJ a los 3‑6 meses; r_MZJ = 0,83 y r_DZJ = 0,54 a los 15 años (confirmado entre 27 y 50 años). Parece que, al ganar independencia, los individuos buscan o crean el ambiente que correlaciona con sus propensiones genéticas. La mayor parte de la varianza genética del factor g es aditiva: gemelos y padres‑hijos dan la misma heredabilidad.

Las enfermedades mentales más importantes: esquizofrenia, alteraciones del humor (maníaca y depresiva) y trastornos de ansiedad (la neurosis obsesivo‑compulsiva es el ejemplo más prominente). Como solo tienen dos valores, sano o enfermo, no se usa la correlación sino la concordancia (concordance): cuántas parejas coinciden en el diagnóstico respecto del total en que uno lo tiene. Eso no quiere decir que no sean poligénicas ni cuantitativas.

La esquizofrenia se caracteriza por alucinaciones, falsas creencias y, sobre todo, un deterioro notable en la capacidad para distinguir lo real de lo imaginario (la paranoia o manía persecutoria es su epítome). Incidencia: 1 % en prácticamente todas las sociedades. Caso más curioso: las cuatrillizas Genain (nombre ficticio), que entre los 22 y los 24 años desarrollaron todas síntomas esquizofrénicos.

Alteraciones del humor: es difícil asegurar si el síndrome bipolar (maniacodepresión) es distinto o una forma más severa de la depresión unipolar, o si ambos son extremos de los cambios de humor normales. Bipolar: 1 %; unipolar (solo fase depresiva): hasta un 5 %, el doble en mujeres. Entre un 15 y un 20 % de estos pacientes se suicidan.

Ansiedad: neurosis obsesivo‑compulsiva (pensamientos obsesivos intrusos y actos compulsivos repetitivos, como lavarse las manos), ataques de pánico y fobias (p. ej. agorafobia, miedo exacerbado a los lugares públicos). Los estudios familiares no son concluyentes, pero la selección en ratones muestra que la emocionalidad en el campo abierto depende de genes aditivos.

Las células somáticas de la mayoría de animales y vegetales son diploides: por cada cromosoma hay un homólogo estructuralmente igual, uno de cada progenitor. Cada progenitor aporta un gameto haploide; al fundirse forman el cigoto, de nuevo diploide. En humanos, 2n = 46 y n = 23.

La poliploidía es frecuente en plantas por hibridación (algunas mejoras del trigo), pero en humanos es biológicamente letal. La triploidía también puede venir de un gameto diploide por fallo de la disyunción meiótica.

La dotación cromosómica de una célula es su cariotipo (karyotype), visible con tinciones de células en metafase. Hasta 1970 solo se identificaban los cromosomas por tamaño y posición del centrómero; hoy las técnicas de bandeo (chromosome banding) identifican cada uno:

Si los dos homólogos no se separan en la anafase I, o las dos cromátidas no se separan en la meiosis II, el gameto lleva un cromosoma de más o de menos: es la no disyunción meiótica (meiotic nondisjunction). Al fecundar se produce una trisomía o una monosomía. Al menos en los espermatozoides, por cada gameto con un cromosoma extra hay otro con uno de menos. Explora la Figura 3.15 (cromosomas sexuales):

Siempre que hay un Y el fenotipo es masculino; sin Y, femenino, tenga los X que tenga. Y aparece un corpúsculo de Barr por cada X extra (nX − 1). Elige un cariotipo:

Monosomías. Raramente aparecen ni siquiera entre los embriones que se pierden precozmente: se pierden antes de un desarrollo perceptible. La única viable es el síndrome de Turner (45,X; 1 de cada 3.000 nacidas; CI bajo, entre otros síntomas): prueba de que el segundo X de las mujeres es imprescindible para el crecimiento normal, el desarrollo de los ovarios y del sistema nervioso.

Trisomías. Es la aneuploidía más frecuente; las de los cromosomas sexuales y la del 21 son las más compatibles con la vida. 47,XXX (femenino), 47,XXY (Klinefelter) y 47,XYY (masculinos) tienen fenotipos prácticamente normales y son complementarias del Turner.

En los mamíferos el sexo heterogamético (heterogametic) (XY) es el masculino y el homogamético (XX) el femenino; en las aves, al revés. La masculinidad resulta de la expresión de un gen exclusivo del Y, el SRY, que produce el factor de determinación testicular ( ES FDT / EN TDF, testis‑determining factor): diferencia en testículos las células germinales embrionarias indiferenciadas. Individuos XX con SRY (por traslocación) se diferencian como machos; XY sin SRY, como hembras. «No queda más remedio que admitir la influencia directa de los genes sobre la conducta, ¡si se entiende lo que se quiere decir!»

¿Por qué el Turner (un X) tiene déficits y los varones (un X) no? El segundo X es imprescindible en las hembras al menos en alguna fase temprana; pero la mayor parte de él se inactiva, formando la cromatina o corpúsculo de Barr (Barr body), un cuerpo oscuro y compacto en interfase: es el X inactivado (hipótesis de Lyon, 1961). Así machos y hembras tienen la misma dotación génica efectiva. El mecanismo: el gen XIST produce un ARN que, en vez de salir al citoplasma, se une al X e impide su transcripción. La elección del X es al azar, de ahí los mosaicos: áreas de retina daltónicas en las portadoras de daltonismo y el pelaje de las gatas barcinas (calico / tortoiseshell cats).

Descrito por John Langdon Down en 1866, que lo llamó «mongolismo»; luego se cambió el nombre para evitar connotaciones racistas. Riesgo muy alto de malformaciones cardíacas, retraso del desarrollo corporal y baja inteligencia: CI promedio ≈ 55. A finales de los años 50 del siglo XX se estableció como causa un cromosoma 21 extra, por no disyunción meiótica. Un síndrome muy parecido existe en chimpancés. Casi siempre la no disyunción es materna, pero en un 5‑6 % de los casos es de origen paterno. Hay además una variante familiar por traslocación (ver siguiente sección).

Explicación posible del efecto de la edad: con los años pierde eficacia el proceso por el que se abortan los embriones cromosómicamente anormales, la selección materna (Capítulo 5). Las demás trisomías autosómicas no son viables, aunque con la del 13 (47,+13, síndrome de Patau, 1/20.000) y la del 18 (47,+18, síndrome de Edwards, 1/8.000) los niños nacen vivos para morir muy tempranamente.

Al perder un trozo de un homólogo, el sujeto es hemicigótico (hemizygous) (dosis génica 1) para esos genes: al parecer, un desarrollo normal necesita los dos alelos de cada gen, sean dominantes o recesivos.

A veces la expresión de un gen depende únicamente de si el alelo procede del padre o de la madre: es la impresión, grabación, impronta o acuñación genómica (o gamética) (genomic imprinting). Dos síndromes por deleción en el brazo largo del cromosoma 15 lo demuestran. Elige qué pasa:

Conclusión: el desarrollo normal requiere los dos alelos de algunos genes, cada uno de un progenitor. En cigotos experimentales con genoma de un solo progenitor: si es masculino, embrión anormal y placenta normal; si es femenino, embrión normal y placenta anormal. En humanos, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo sin núcleo se forma una mola (hydatidiform mole): masa placentaria sin feto, con todo el genoma paterno (los cromosomas del espermatozoide se duplican). Aunque es 46,XX, la falta de aportación materna causa un desarrollo enormemente anómalo.

Un fragmento se separa y se une a otro cromosoma sin pérdida de material: son reordenaciones equilibradas (balanced).

Chimpancés, gorilas y orangutanes tienen un número diploide de 48 y los humanos de 46: el bandeo muestra que nuestro cromosoma 2 guarda semejanza de bandas con dos acrocéntricos de los otros primates, fusión ocurrida tras separarnos del tronco común con los chimpancés.

Una inversión es como cortar un fragmento y soldarlo en el mismo hueco tras rotarlo 180°: no cambia el número de loci, sí su orden. Pericéntrica si el fragmento contiene el centrómero; paracéntrica si no. Inversiones, traslocaciones, deleciones y duplicaciones dificultan la recombinación: el apareamiento de homólogos no es homogéneo y forman bucles (loops), lo que a menudo produce gametos estériles.

Una duplicación puede deberse a un apareamiento desigual en la meiosis I, en el que un cromosoma «roba» un fragmento de su homólogo en lugar de intercambiarlo. Es muy importante en evolución: las mutaciones en la copia no son dañinas mientras el original siga intacto, y alguna puede dar ventaja. Ejemplo: las opsinas de los conos. La mayoría de los mamíferos son dicromáticos; los primates vemos tres colores por la duplicación, hace unos 40 millones de años, de uno de los dos genes ancestrales. Los genes del verde y del rojo están en el X y coinciden en un 96 %: divergencia reciente. La visión tricromática probablemente favoreció el éxito reproductivo: permite ver frutos maduros entre hojas verdes.